內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（靠近細胞質(zhì)內(nèi)側(cè)的網(wǎng)膜系統(tǒng)）
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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
靠近細胞質(zhì)內(nèi)側(cè)的網(wǎng)膜系統(tǒng)
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)除核酸以外的一系列重要的生物大分子，如蛋白質(zhì)、脂類(如甘油三酯) 和糖類合成的基地。滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)還具有解毒功能，如肝細胞中的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含有一些酶，用以清除脂溶性的廢物和代謝產(chǎn)生的有害物質(zhì)。
基本信息
| 中文名 | 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) |
| 別名 | ER |
| 外文名 | Endoplasmic reticulum |
| 定義 | 細胞內(nèi)除核酸以外的一系列重要的生物大分子 |
| 類型 | 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) |
| 所屬領域 | 生物學 |
| 所屬 | 細胞 |
| 分類 | 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) |
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基本概況
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是由一層單位膜所形成的囊狀、泡狀和管狀結(jié)構(gòu)，并形成一個連續(xù)的網(wǎng)膜系統(tǒng)。由于它靠近細胞質(zhì)的內(nèi)側(cè)，故稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
標志酶
發(fā)現(xiàn)
由KR．Porter等于1945年發(fā)現(xiàn)，他們在觀察培養(yǎng)的小鼠成纖維細胞時，發(fā)現(xiàn)細胞質(zhì)內(nèi)部具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，建議叫做內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)，后來發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不僅僅存在于細胞的“內(nèi)質(zhì)”部，通常還有質(zhì)膜和核膜相連，與高爾基體關系密切，且常伴有許多線粒體。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是細胞質(zhì)內(nèi)由膜組成的一系列片狀的囊腔和管狀的腔，彼此相通形成一個隔離于細胞基質(zhì)的管道系統(tǒng)，為細胞中的重要細胞器。實際上是一個連續(xù)的膜囊和膜管網(wǎng)，可分為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(rough endoplasmic reticulum，RER)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(smooth endoplasmic reticulum，SER)兩大部分(粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也稱為糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或顆粒型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也稱為光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或非顆粒型內(nèi)質(zhì)網(wǎng))。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聯(lián)系了細胞核和細胞質(zhì)、細胞膜這幾大細胞結(jié)構(gòu)，使之成為通過膜連接的整體。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負責物質(zhì)從細胞核到細胞質(zhì)，細胞膜以及細胞外的轉(zhuǎn)運過程。
分類
依據(jù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜外表面是否有核糖體附著，通常將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分為粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(rough endoplasmic reticulum，RER)和滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(smooth endoplasmic reticulum，SER)兩種基本類型。
粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
主要形態(tài)特征為網(wǎng)膜胞質(zhì)面有核糖體顆粒附著，并由此得名。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在形態(tài)上多為排列整齊的扁囊，在功能上，主要與外輸性蛋白質(zhì)及多種膜蛋白的合成、加工及轉(zhuǎn)運有關。因此，在具有分泌肽類激素或蛋白質(zhì)功能的細胞中，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達，如胰腺細胞、漿細胞等。在未分化或低分化的細胞中相對不發(fā)達，如胚胎細胞、腫瘤細胞等。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
電鏡下呈光滑的小管、小泡樣網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，常與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相通?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種多功能的細胞器。在不同細胞、同一細胞的不同發(fā)育階段或不同生理時期，其形態(tài)結(jié)構(gòu)、數(shù)量、細胞內(nèi)空問分布及發(fā)達程度差異較大，而且常表現(xiàn)出不同的功能特性。如睪丸間質(zhì)細胞、卵巢黃體細胞及腎上腺皮質(zhì)細胞中有大量的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，是與其合成類固醇激素的功能有關；肝細胞中豐富的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與其減毒功能有關；在平滑肌和橫紋肌中的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特化為肌質(zhì)網(wǎng)，通過儲存及釋放Ca2+調(diào)節(jié)肌肉收縮。
兩種類型的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在不同組織類型的細胞中分布狀況不同。有的細胞只有粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，如胰腺細胞；有的只有滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，如肌細胞；還有些細胞中二者以不同比例共存，而且隨著細胞的不同發(fā)育階段或生理功能狀態(tài)的變化發(fā)生類型轉(zhuǎn)換。
形態(tài)與組成
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜約占細胞總膜面積的50%，是真核細胞中最多的膜。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是內(nèi)膜構(gòu)成的封閉的網(wǎng)狀管道系統(tǒng)，具有高度的多型性。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(RER)呈扁平囊狀，排列整齊，膜圍成的空間稱為ER腔，膜外有核糖體附著。SER呈分支管狀或小泡狀，無核糖體附著。肌肉細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種特化的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(SER)，稱為肌質(zhì)網(wǎng)，可貯存Ca2+，引起肌肉收縮。細胞不含純粹的RER或SER，它們分別是ER連續(xù)結(jié)構(gòu)的一部分。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞質(zhì)的膜系統(tǒng)，外與細胞膜相連，內(nèi)與核膜的外膜相通，將細胞內(nèi)的各種結(jié)構(gòu)有機地聯(lián)結(jié)成一個整體，有效地增加細胞內(nèi)的膜面積，具有承擔細胞內(nèi)物質(zhì)運輸?shù)淖饔谩?/span>
ER主要功能是合成蛋白質(zhì)和脂類，分泌性蛋白和跨膜蛋白都是在ER中合成的。ER合成的脂類除滿足自身需要外，還提供給高爾基體、溶酶體、內(nèi)體、質(zhì)膜、線粒體、葉綠體等膜性細胞結(jié)構(gòu)?；鎯?nèi)質(zhì)網(wǎng)上沒有核糖體附著，所占比例較少，但功能較復雜，它與脂類、糖類代謝有關，參與糖原和脂類的合成、固醇類激素的合成以及具有分泌等功能。在胃組織的某些細胞的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上曾發(fā)現(xiàn)有CI的積累，這說明它與HCl的分泌有關。在小腸上皮細胞中，可以觀察到它與運輸脂肪有關。在心肌細胞和骨骼肌細胞內(nèi)的滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與傳導興奮的作用有關，在平滑肌細胞內(nèi)，與Ca2的攝取和釋放有關。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上附著有核糖體，其排列也較滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)規(guī)則，功能是合成蛋白質(zhì)大分子，并把它從細胞輸送出去或在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到其他部位。蛋白質(zhì)合成旺盛的細胞，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)達。在神經(jīng)細胞中，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的發(fā)達與記憶有關。光滑型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能與糖類和脂類的合成、解毒、同化作用有關，具有運輸?shù)鞍踪|(zhì)的功能。這兩種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的比例與細胞的功能有著密切的聯(lián)系，如胰腺細胞中粗面型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特別發(fā)達，這與胰腺細胞合成和分泌大量的胰消化酶蛋白有關，在睪丸和卵巢中分泌性激
素的細胞中，則滑面型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特別發(fā)達，這與合成和分泌性激素有關。細胞質(zhì)中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的發(fā)達程度與其生命活動的旺盛程度呈正相關。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
電鏡下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是由單位膜構(gòu)成的扁囊(池)和小管，并互相通連。粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由扁囊和附著在其外表面的核糖體構(gòu)成，表面粗糙，細胞核周圍的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可與核膜外層通連。主要功能是合成分泌蛋白質(zhì)。滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面光滑無核糖體附著，主要參與類固醇、脂類的合成與運輸，糖代謝及激素的滅活等。
蛋白質(zhì)加工
蛋白質(zhì)都是在核糖體上合成的，并且起始于細胞質(zhì)基質(zhì)，但是有些蛋白質(zhì)在合成開始不久后便轉(zhuǎn)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成，這些蛋白質(zhì)主要有：
①向細胞外分泌的蛋白、如抗體、激素；
②跨膜蛋白，并且決定膜蛋白在膜中的排列方式；
③需要與其它細胞器組合嚴格分開的酶，如溶酶體的各種水解酶；
C. Milstein（1972）發(fā)現(xiàn)從骨髓瘤細胞提取的免疫球蛋白分子N端要比分泌到細胞外的N端多出一段。G. Blobel和D. Sabatini等根據(jù)進一步的實驗，提出了信號假說（Signal hypothesis），認為蛋白質(zhì)上的信號肽，指導蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成。Blobel因此項發(fā)現(xiàn)獲1999年諾貝爾生理醫(yī)學獎。
蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成至少涉及5種成分：
①信號肽（signal peptide），是引導新合成肽鏈轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一段多肽，位于新合成肽鏈的N端，一般16~30個氨基酸殘基，含有6-15個帶正電荷的非極性氨基酸，由于信號肽又是引導肽鏈進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的一段序列，又稱開始轉(zhuǎn)移序列（start transfer sequence）。
②信號識別顆粒（signal recognition particle，SRP），由6種結(jié)構(gòu)不同的多肽組成，結(jié)合一個7S RNA，分子量325KD，屬于一種核糖核蛋白(ribonucleoprotein)。SRP與信號序列結(jié)合，導致蛋白質(zhì)合成暫停。
④停止轉(zhuǎn)移序列（stop transfer sequence），肽鏈上的一段特殊序列，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的親合力很高，能阻止肽鏈繼續(xù)進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，使其成為跨膜蛋白質(zhì)。
⑤轉(zhuǎn)位因子（translocator），由3-4個Sec61蛋白復合體構(gòu)成的一個類似炸面圈的結(jié)構(gòu)，每個Sec61蛋白由三條肽鏈組成。
蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的過程：
信號肽與SRP結(jié)合→肽鏈延伸終止→SRP與受體結(jié)合→SRP脫離信號肽→肽鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上繼續(xù)合成，同時信號肽引導新生肽鏈進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔→信號肽切除→肽鏈延伸至終止→翻譯體系解散。這種肽鏈邊合成邊向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔轉(zhuǎn)移的方式，稱為cotranslation。
一些信號肽序列的蛋白質(zhì)及信號序列
Preproalbumin
Met-Lys-Trp-Val-Thr-Phe-Leu-Leu-Leu-Leu-Phe-Ile-Ser- Gly-Ser-Ala-Phe-Ser↓Arg．．．
Pre-IgG light chain
Met-Asp-Met-Arg-Ala-Pro-Ala-Gln-Ile-Phe-Gly-Phe-Leu- Leu-Leu-Leu-Phe-Pro-Gly- Thr-Arg-Cys↓Asp．．．
Prelysozyme
Met-Arg-Ser-Leu-Leu-Ile-Leu-Val-Leu-Cys-Phe-Leu- Pro-Leu-Ala-Ala-Leu-Gly↓Lys．．．
修飾與加工
O-連接的糖基化（O-linked glycosylation）：與Ser、Thr和Hyp的OH連接，連接的糖為半乳糖或N-乙酰半乳糖胺，在高爾基體上進行O-連接的糖基化。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進行的為N-連接的糖基化。糖的供體為核苷糖(nucleotide sugar)，如CMP-唾液酸、GDP-甘露糖、UDP-N-乙酰葡糖胺等。糖分子首先被糖基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移到膜上的磷酸長醇（dolichol phosphate）分子上，裝配成寡糖鏈。再被寡糖轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)到新合成肽鏈特定序列（Asn-X-Ser或Asn-X-Thr）的天冬酰胺殘基上。
折疊組裝和運輸
COP Ⅱ介導由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出的膜泡運輸，這種膜泡由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的排出位點（exit sites）以出芽的方式排出，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的排出位點沒有結(jié)合核糖體，隨機分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。不同的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中停留的時間不同，主要取決于蛋白質(zhì)完成正確折疊和組裝的時間，這一過程是在屬于hsp70家族的ATP酶的作用下完成的，需要消耗能量。有些無法完成正確折疊的蛋白質(zhì)被輸出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，轉(zhuǎn)入溶酶體中降解掉，大約90%的新合成的T細胞受體亞單位和乙酰膽堿受體都被降解掉，而從未到達靶細胞膜。
ER的其它功能
1.合成膜脂
大多數(shù)膜只是完全在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的，例外的情況包括：
①鞘磷脂是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上開始合成的，但完成于高爾基體；
②某些線粒體和葉綠體獨有的膜脂是駐留在這些細胞器中的酶催化合成的。ER合成的膜脂以膜泡運輸?shù)姆绞睫D(zhuǎn)運至高爾基體，溶酶體和質(zhì)膜上，或借磷脂轉(zhuǎn)移蛋白（phospholipid transfer protein，PTP）形成水溶性復合物，轉(zhuǎn)至其他膜上。
2.解毒作用
SER中的p450酶系屬于單加氧酶（monooxygenase），又稱為多功能氧化酶 (mixed function oxidase)、羥化酶(hydroxylase)，因其還原態(tài)的吸收峰在450nm處，故此命名。主要分布在SER中，但也存在于質(zhì)膜、線粒體、高爾基體、過氧化物酶體、核膜等細胞器的膜中，具有解毒作用，通?？蓪⒅苄杂卸疚镔|(zhì)，代謝為水溶性物質(zhì)，使有毒物質(zhì)排出體外。有時也會將致癌物代謝為活性致癌物。p450種類繁多，但都是與其他輔助成分組成一個呼吸鏈來實現(xiàn)其功能，呼吸鏈中的P450還原酶實際就是一種黃素蛋白。p450催化O2分子中的一個原子加到底物分子上使之羥化，另一個氧原子被NADH或NADPH提供的氫還原生成水，在此氧化過程中無高能磷酸化合物生成。
3.甾體類激素的合成
4.調(diào)節(jié)血糖濃度
使葡糖6-磷酸水解為磷酸和葡萄糖，釋放糖至血液中。細胞中的糖元可被酶轉(zhuǎn)化為葡糖1-磷酸，再轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸?-磷酸，但由于膜對磷酸化的糖是高度不通透的，葡糖6-磷酸只有在去磷酸化以后才能通過質(zhì)膜，進入血液。
5.形成一些特殊結(jié)構(gòu)
6.支撐作用
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)最豐富的膜，形成了一種網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)，提供機械支撐作用，并成為細胞質(zhì)中酶附著的支架。
7.轉(zhuǎn)送作用
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)可通過出芽來運送合成物，其中光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)尤為突出。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的病變
細胞質(zhì)的改變：滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
1、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增生 滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與產(chǎn)生固醇物質(zhì)，解毒、激素滅活等功能有關，如解毒作用增強，肝細胞內(nèi)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增多，腎上腺皮質(zhì)瘤內(nèi)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)也多。
粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)
1、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張、囊泡化 正常粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系由膜形成扁池，腔很窄，在細胞水腫時，液體入腔內(nèi)使之擴張，并形成小泡，在肝炎時肝細胞氣球樣變中也可見到。
2、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫粒 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)扁池膜旁有核糖體依附，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹同時膜表面核糖體脫落。也有的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面核糖體脫落，但扁池不擴張。
3、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)板層 在內(nèi)分泌細胞及胚胎肝細胞內(nèi)出現(xiàn)短而緊密排列粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在內(nèi)分泌腫瘤及肝癌中也可見到。
4、同心圓膜性小體 有三種：第一種粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)呈同心圓板層排列；第二種是滑面膜雙層呈同心圓排列；第三種是在滑面間夾有糖原。
5、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)池內(nèi)隔離 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)扁池擴張，帶有核糖體的膜突入擴張的池內(nèi)，切面如像島狀膜性小管小泡游離在池內(nèi)。
6、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對合池 平行兩片粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)緊密靠攏，內(nèi)側(cè)面核糖體消失。也可有三片或多片，稱三合池或多合池。
ER的應激反應
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應激反應，即在某些情況下，鈣穩(wěn)態(tài)失衡，出現(xiàn)錯誤蛋白質(zhì)或未折疊蛋白質(zhì)過度堆積、固醇和脂質(zhì)等水平失調(diào)而啟動的應激機制，從而影響特定基因表達。如果內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能持續(xù)紊亂，那么細胞就會最終啟動凋亡程序。ER的應激反應簡稱ERS，大題可以分為未折疊蛋白應答反應（UPR）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負荷反應（EOR）、膽固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應（SREBP）三種。
未折疊蛋白應答
哺乳動物細胞內(nèi)有3種ER跨膜蛋白，它們分別是需要肌醇酶1（IRE1）、PKR類似的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（PEKR）、活性轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6），它們在URP途徑中共同協(xié)作完成反應過程。它們在正常條件下均與調(diào)控蛋白Bip/GRP78（以下以Bip舉例）形成穩(wěn)定復合物，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)異常過度堆積后，它們與Bip解離，引發(fā)3條不同的途徑執(zhí)行UPR。
第一條途徑最先發(fā)現(xiàn)于酵母菌當中，IRE1為跨膜蛋白，膜外與Bip結(jié)合，膜內(nèi)含有可以切割Hac1mRNA的部位（RNA內(nèi)切酶活性）。過度蛋白質(zhì)堆積的時候，Bip與IRE1分離與堆積的蛋白質(zhì)結(jié)合，同時IRE1趨向于二聚體（二聚化）并交叉磷酸化，即兩個單體各帶有一個Pi分子。接著IRE1將Hac1mRNA的內(nèi)含子切下，留下并連接外顯子，外顯子連接組成新的mRNA，進一步翻譯形成轉(zhuǎn)錄因子Hac1，該因子進入核內(nèi)激活編碼ER分子伴侶的基因，新合成的ER分子伴侶協(xié)助蛋白質(zhì)折疊，緩解危機。
第二條途徑是PERK和IRE1類似地進行二聚化和交叉磷酸化，Bip與其解離。同時PERK使得翻譯起始因子eIF2α發(fā)生磷酸化，使得后者不能完成GTP和GDP之間的交換作用，暫緩蛋白質(zhì)的合成，對應激反應起到幫助作用。另外有研究表明此行為還會激活JNK，P38信號途徑，通過轉(zhuǎn)錄因子如ATF4誘導相關基因上調(diào)。
第三條途徑通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白ATF6完成的，它原本與 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜共價結(jié)合，應激反應時先轉(zhuǎn)入高爾基體，被S1P和S2P蛋白酶裂解激活，激活后的ATF6進入細胞核內(nèi)，激活編碼Bip/GRP78和XBP-1等基因，產(chǎn)生相應的mRNA進而進行調(diào)控。
反應
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超負荷反應（EOR）
細胞除了用UPR應對錯誤蛋白過度堆積于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，還會啟動其他機制來應對緊急情況，比如激活細胞核因子NF-kB來引發(fā)EOR反應，最終產(chǎn)生對前炎性細胞因子，進而激活細胞存活、凋亡、細胞炎癥反應和細胞分化等相關信號途徑。
膽固醇調(diào)節(jié)級聯(lián)反應（SREBP）
該反應主要涉及三種蛋白：固醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白（SREBP）、insig-1(2)和SCAP。當膽固醇水平過高時，insig-1(2)和SCAP-SREBP復合物結(jié)合，將后者錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，抑制膽固醇的合成。當膽固醇水平降低時，SCAP-SREBP復合物被釋放到高爾基體上，SREBP在兩個位點被S1P和S2P蛋白酶切割，從而使SREBP的N端結(jié)構(gòu)域bHLH得以釋放，釋放后的它稱作核-SREBP，成為活性因子，進入核內(nèi)調(diào)控靶基因。
細胞凋亡程序
在應激反應依然無法調(diào)節(jié)，持續(xù)的不平衡狀態(tài)出現(xiàn)后，細胞會啟動凋亡程序。一般認為細胞凋亡程序是和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)引起的，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的另一重要功能是儲存鈣離子。在ERS反應的某些信號刺激下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3R通道開放，致使大量鈣離子外流，高水平的鈣離子與需鈣蛋白酶結(jié)合導致calpain酶原大小亞基水解而被活化，活化的calpain可以裂解多種蛋白質(zhì)底物，比如裂解vinculin而破壞細胞骨架穩(wěn)定性，使細胞凋亡，還可以剪切Bcl-xL使其由抗凋亡變?yōu)榇俚蛲??；罨腸alpain還可以轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在幾個切割位點切割caspase-12酶原，使其活化，作為細胞凋亡的重要水解酶而發(fā)揮作用。
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