瑞舒伐他汀鈣（治療高膽固醇血癥的藥物）

結(jié)構(gòu)成分

瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)研制，已在美國(guó)、日本、歐洲、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，商品名“CRESTOR”（中文商品名：可定，“CRESTOR”為阿斯利康集團(tuán)公司的注冊(cè)商標(biāo)），上市規(guī)格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和80mg。國(guó)內(nèi)有南京先聲，魯南貝特，正大天晴等多個(gè)公司由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)。

通用名：瑞舒伐他汀鈣

英文名：RosuvastatinCalcium

CAS登記號(hào)：147098-20-2

化學(xué)名為：雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2：1）。

分子式：（C22H27FN3O6S）2·Ca

分子量：1001.13

性質(zhì)：熔點(diǎn)122°C^[1]

藥理學(xué)

藥物相互作用

吉非羅齊、環(huán)孢霉素可使瑞舒伐他汀血漿濃度有一定程度的升高，紅霉素、包含氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸混懸液可使瑞舒伐他汀和血漿濃度有一定程度的下降。體外或體內(nèi)研究結(jié)果顯示瑞舒伐他汀是細(xì)胞色素P450酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑。此外，瑞舒伐他汀和維生素K拮抗劑同時(shí)使用時(shí)，在開始用藥和停藥以及劑量增減的過程中可能會(huì)導(dǎo)致一定程度的INR增加或減少，需要監(jiān)測(cè)INR水平。和地高辛、非諾貝特、抗高血壓藥物、抗糖尿病藥物和激素替代療法之間沒有臨床相關(guān)的副作用。與口服避孕藥合用時(shí)，瑞舒伐他汀會(huì)使乙炔雌二醇和甲基炔諾酮AUC其增加達(dá)26%和34%。

藥理毒理

瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉(zhuǎn)變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽—膽固醇的前體—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細(xì)胞表面受體數(shù)目，促進(jìn)LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)。

基于一般安全性藥理、重復(fù)劑量毒性、潛在的基因毒性和致癌性研究的臨床前數(shù)據(jù)未顯示對(duì)人體的特別的毒性。在對(duì)大鼠出生前后的研究中，瑞舒伐他汀的生殖毒性是明顯的，它降低了產(chǎn)仔的大小、重量和出生率。給予母鼠毒性劑量使其全身接觸量高于治療接觸水平幾倍時(shí)可觀察到這些生殖毒性現(xiàn)象。

藥代動(dòng)力學(xué)

吸收：大約在口服后5小時(shí)達(dá)到瑞舒伐他汀的最大血漿濃度。絕對(duì)生物利用度約20%。

分布：瑞舒伐他汀被肝廣泛吸收，而肝部是膽固醇合成和LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。約90%的瑞舒伐他汀和血漿蛋白結(jié)合，主要為清蛋白。

代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生了有限的代謝（約為10%），主要為N-去甲基代謝物和內(nèi)酯代謝物。N-去甲基代謝物活性約為瑞舒伐他汀的50%，而內(nèi)酯代謝物則認(rèn)為是無臨床活性的。瑞舒伐他汀發(fā)揮了血液HMG-CoA還原酶活性抑制作用的90%強(qiáng)。

排泄：約90%的瑞舒伐他汀以原形通過糞便排泄，其余部分通過尿液排泄。血漿消除半衰期約為19小時(shí)。更高劑量時(shí)消除半衰期不增加。

藥物過量

對(duì)用藥過量沒有特效的治療方法。過量用藥時(shí)應(yīng)采取對(duì)癥治療，必要時(shí)應(yīng)以支持療法開始治療。應(yīng)對(duì)肝功能和CK水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)。血液透析未必有用。^[2]

適應(yīng)癥

適用于原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合性脂血障礙（Ⅱb型）患者在節(jié)食或鍛煉療法不理想時(shí)的輔助治療。

本品可降低升高的LDL-膽固醇、總膽固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-膽固醇。

也適用于純合子家族性高膽固醇血癥患者，可單獨(dú)使用或配合節(jié)食或其他降脂手段（如LDL去除法）使用。

用法用量

每日一次，每次10mg，大多數(shù)病人可以控制在這一劑量。

4周后如有必要，可以調(diào)整到每日1次，每次20mg。

患有嚴(yán)重高膽固醇血癥（包括家族性高膽固醇血癥）的病人，在使用上述劑量不足以達(dá)到治療效果時(shí)，可以調(diào)整到每日1次，每次40mg。

注意事項(xiàng)

不良反應(yīng)

本品不良反應(yīng)主要為頭痛，頭暈眼花，便秘，惡心嘔吐，腹痛，肌痛，肌病，以及虛弱乏力等，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，且一般是輕度和暫時(shí)的。像其他HMG-CoA還原酶抑制一樣，隨劑量增加和不良藥物反應(yīng)發(fā)生頻率也會(huì)增加。另外據(jù)報(bào)道每日80mg劑量（非推薦劑量）時(shí)可能發(fā)生橫紋肌溶解。少數(shù)服用瑞舒伐他汀的患者中觀察到轉(zhuǎn)氨酶和CK呈劑量依賴性的增加，或者以量油計(jì)測(cè)試法檢測(cè)到管狀蛋白尿（并不預(yù)示著急性或進(jìn)行性腎功能衰竭）。但這些不良反應(yīng)多為輕微的、暫時(shí)的，且可自行消失。

禁忌癥

本品對(duì)下列患者禁用：

對(duì)本品中任何成分過敏者

患有活性肝病，包括原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高以及任何一種血清轉(zhuǎn)氨水平升至正常范圍的上限3倍的患者

患有肌肉疾病者

同時(shí)接受環(huán)孢素治療的患者

其它

1、在使用本品之前應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的節(jié)食降脂治療，使用本品治療期間也應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行節(jié)食治療。治療劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)治療目標(biāo)和病人對(duì)本品的反應(yīng)程度因人而異。

2、飲酒過量和/或有肝臟疾病史的患者，應(yīng)慎用本品。

3、建議在開始使用本品治療前和治療后3周做肝功能測(cè)試。如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常范圍上限的3倍以上時(shí)，應(yīng)停止用藥或降低劑量。

4、患者如有不明確的肌肉痛或者無力，應(yīng)立即報(bào)告。這些患者應(yīng)測(cè)試其CK水平。如果CK水平顯著上升（>10xULN），或發(fā)現(xiàn)臨床診斷或懷疑有肌肉病時(shí)，應(yīng)停止使用本品治療。

5、在任何提示有肌病或提示誘發(fā)伴隨橫紋肌溶解（如膿毒癥，緊張，大手術(shù)，外傷，嚴(yán)重代謝失調(diào)，內(nèi)分泌失調(diào)和電解質(zhì)失調(diào)）的腎功能衰竭的急性嚴(yán)重狀態(tài)下均不應(yīng)使用本品。

特殊人群用量

孕婦及哺乳期婦女用藥

由于瑞舒伐他汀在妊娠或哺乳期間的安全性尚未建立，故妊娠或哺乳期間不宜使用。有生育可能的婦女則應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?/p>

由于膽固醇和膽固醇生物合成產(chǎn)物對(duì)胎兒的發(fā)育是必需的，故懷孕期間使用HMG-CoA還原酶抑制劑的潛在危險(xiǎn)大于益處。動(dòng)物試驗(yàn)提供了有限的生殖毒性證據(jù)（見5.3臨床前安全性數(shù)據(jù)）。如果患者在使用本品期間懷孕，應(yīng)立即停止治療。瑞舒伐他汀在大鼠的乳汁中有分泌。沒有和人乳汁中分泌相關(guān)的數(shù)據(jù)。

兒童用藥

兒童用藥的經(jīng)驗(yàn)僅限于少量患有純合子家族性高膽固醇血癥的小兒患者（8歲或以上）。兒童用藥應(yīng)由專門醫(yī)師監(jiān)督使用。

老年患者用藥

老年患者可以使用本品，并且不需做劑量調(diào)整。